重症急性胰腺炎(severeacutepancreatitis，SAP)约占急性胰腺炎(acutepancreatitis，AP)中的5%～10%，以起病急、病情重、病程长为基本特征。通常认为，在SAP自然病程中存在两个死亡高峰,一个是病程早期炎症因子级联释放导致的全身炎症反应综合征(SIRS)、血流动力学不稳定、多器官功能衰竭(multipleorgansdysfunctionsyndromes,MODS)；另一个则是病程中后期继发感染导致脓毒症、MODS。随着近40余年来临床医生对SAP认识的提高，在疾病早期给予患者充分的液体复苏治疗，维持血流动力学稳定，恢复器官灌注，降低器官功能障碍率，可以使得第一个高峰的致命影响大幅削弱。绝大多数患者在接受合理的循环复苏治疗后，可以较为平稳地度过这一阶段。但随着病情自然进展，对于绝大多数SAP患者来说，“感染”依旧是难以回避的严峻考验，严重影响了疾病的预后。其中，胰腺的坏死感染与SAP病死率密切相关。在坏死性胰腺炎中，若坏死胰腺继发感染，其死亡风险将升至原来的两倍以上。
继发感染病因及病原胰腺感染关于SAP患者胰腺继发感染的病因，目前学界普遍认同“肠道菌群易位”学说，即肠道在病程早期出现的微循环障碍，发生缺血再灌注损伤、黏膜通透性增加、蠕动减弱，肠道病原菌进而增殖易位至坏死的胰腺/胰周组织、胰周积液、肠系膜淋巴结，继而引起感染。引起坏死胰腺继发感染的病原菌来源于小肠而非结肠。肠梗阻预示着肠黏膜屏障功能障碍，和坏死性胰腺炎的继发感染独立相关，不过导致胰腺/胰周继发感染的病原菌也并非全部来源于肠道，单一“肠道菌群易位”途径无法解释坏死胰腺感染病原的来源多样性。有研究结果指出，相当数量的患者坏死胰腺炎继发感染病原菌和早期发生菌血症时所进行血培养的病原菌一致，胰腺外的感染并发症可能对坏死胰腺/胰周的感染起一定的促进作用。近期Pando等前瞻性研究指出，胰腺外的感染并发症在预测AP的严重程度和局部并发症方面起到了重要作用。在该研究中所有发生过菌血症及胰腺感染性坏死的病例，菌血症都要比感染性坏死出现得更早。胰腺外的感染并发症(特别是菌血症)和坏死胰腺/胰周组织的继发感染之间，似乎在一定程度上存在关联，类似于种植感染。SAP患者在病程早期遭受全身炎症打击，以SIRS为主的促炎反应，导致休克、MODS。随病情进展，则可由SIRS转为代偿性抗炎反应综合征，机体表现为抗炎反应、免疫抑制，发生以T淋巴细胞为主的淋巴细胞计数的减少，单核细胞功能障碍，这些改变增加了肠道菌群易位感染及各类条件致病菌继发感染的几率。此外，当SIRS和代偿性抗炎反应综合征共存时，机体便可再度转为混合性拮抗反应综合征阶段，机体免疫反应、炎症反应紊乱，发生感染及脓毒症的风险或将持续存在，引起死亡风险的增加，影响长期生活质量。坏死胰腺/胰周组织的继发感染应当考虑为以“肠道菌群易位”为主的多种因素共同作用的结果。
胰腺外感染文献报道显示，约1/3的AP患者会发生胰腺外的继发感染，在SAP这一亚群中，因为病情更重，病程更长的缘故，感染比例可能会更高。胰腺外感染部位包括呼吸系统、血液系统、泌尿系统、皮肤切口等，以呼吸系统和血液系统的感染最为常见，常先于胰腺/胰周感染出现，SAP患者早期即出现器官功能障碍，因此几乎都不可避免地会接受机械通气、动静脉穿刺置管、留置导尿管、肾脏替代等有创/介入治疗，病程中后期常常还会接受腹腔穿刺引流、坏死组织清除手术等进一步外科治疗，而SAP所致的系列全身性炎症反应，使得机体出现免疫功能不全，上述治疗操作无疑将增大机体发生医源性暴露感染的概率。部分学者的研究显示，针对感染所进行的治疗性有创操作，例如临床常采用的腹腔穿刺置管引流并不导致SAP感染相关并发症发生率的升高。
感染的病原无论胰腺或胰腺外的继发感染，病原菌均以革兰阴性菌为主，其次为革兰阳性菌和真菌，这一结论在国内外的文献报道中均一致。大肠埃希菌，铜绿假单胞菌，鲍曼不动杆菌，肺炎克雷伯菌是导致继发感染的常见革兰阴性菌，葡萄球菌属和肠球菌属是常见的革兰阳性菌，真菌病原中以白色念珠菌和,热带念珠菌最为常见，有学者对预防性使用抗生素的SAP继发感染的菌谱进行了统计，发现其中的葡萄球菌感染居多，提示预防性应用抗生素可以改变继发感染的菌谱分布。SAP的继发感染病原菌中，真菌所占比例最小，但总感染率并不低，一般于长期使用抗生素之后出现，继发真菌感染往往意味着更高的死亡风险。
预防与治疗保护肠道黏膜功能和促进受损黏膜功能的恢复，是阻止肠道菌群易位，进而减轻甚至避免发生胰腺继发感染的重要举措，及时充分的液体复苏治疗，以及早期肠内营养对于预防继发感染有积极作用。SAP早期肠内营养的具体启动时间仍存在争议，孙备团队发表的关于SAP继发感染性胰腺坏死的危险因素研究中，患者入院后24～48h逐步启动早期肠内营养是SAP继发感染性胰腺坏死的保护性因素，医院近10年的单中心回顾性研究，支持入重症监护室(ICU)48h内开始给予肠内营养，一项近期发表的荟萃分析则表明：入院24h进行早期肠内营养对SAP患者是安全且有益的。关于肠内营养途径，经胃管进行早期肠内营养在90%的SAP患者中是有效的，其作用效果并不亚于经空肠管。通过口服抗生素的方式进行选择性肠道去污(selectivedigestivedecontamination，SDD)治疗，常在ICU被用来预防院内感染，效果显著。约20年前，此法就逐渐被探索性地应用到SAP的辅助治疗中，并发现SDD能显著降低SAP革兰阴性菌的感染率及病死率，不过因其抗菌作用缺乏针对性，与静脉给药的治疗效果难以区分，且有增加细菌耐药性的风险，至今未被推荐常规应用，Sawa等进行的一项回顾性分析显示，SDD无法改善SAP患者预后。值得注意的是，多项高证据级别的研究结果提示，SDD对ICU患者肠道细菌的耐药性并无明显影响。经口摄入益生菌可以调节肠道菌群生态平衡，预防感染，且避免了细菌耐药的发生，不过多项随机对照试验(RCT)发现其临床疗效不甚理想，因此不建议用于预防SAP继发感染。近期荟萃分析也显示：补充益生菌、益生元、合生元仅能缩短住院时间(中位数=-5.57，95%可信区间：-8.2～-2.93，P0.)，且仅限于纳入研究中的中国患者，而治疗组与对照组之间的胰腺感染率、总感染率、病死率无显著性差异。监测免疫细胞的数量和炎症因子表达水平或许可以作为预测SAP预后的观察指标。关于是否应该给予SAP患者预防性的抗生素治疗，学界争议已久。早先预防性用药曾被临床医生广泛认可，不过后来的多项多中心前瞻性RCT及荟萃分析均表明：预防性应用抗生素无法降低SAP的感染并发症率，也不能降低病死率，判定对SAP患者预防性使用抗生素无效。目前国内外指南均不建议对SAP患者无差别地预防性应用抗生素，即使存在胰腺坏死，在没有感染迹象时，也不建议预防性使用。不过在支持者阵营中，也不乏证据级别较高的研究报道，Ukai等对多项RCT进行严格入组荟萃分析后得出：在病程的早期预防性应用抗生素可以降低急性坏死性胰腺炎的病死率及感染性胰腺坏死的发生率。而近期一项来自日本数据库中例患者的回顾性研究显示，常规地早期预防性应用抗生素非但不能让患者获益，医院获得性感染的风险。针对SAP预防性使用抗生素的争议，还有待更多试验设计更为细致严格的临床研究来解决，可能因SAP病情严重程度的判断标准仍欠细化、各研究中的患者病情严重程度存在一定差异，造成了各研究报道对SAP预防用药的结局不一。SAP患者的病程普遍较长、病情危重，预防性用药带来的细菌耐药及继发真菌感染，是客观存在、需要慎重考虑的用药风险。
在明确存在胆道梗阻、感染及其他感染高危因素的患者中，预防性使用抗生素的合理性是可以肯定的，但时间不宜超过7～10d，原则上应当在经验性用药的同时，尽早取得感染的病原学证据；我国属于抗生素滥用较为严重的国家之一，SAP患者抗生素应用背景较国外研究中的病例有一定差别，细菌耐药率形势严峻，目前国内尚无系统的临床多中心调研揭示SAP的预防性抗生素临床应用率，结合笔者临床实践体会以及国外临床统计报道，认为预防用药情况在各医疗中心、医院之间存在较大差别。大多数入ICU的SAP患者在第一时间使用了抗生素，部分临床医生在考虑预防用药指征时，可能较指南更为宽松。
感染的治疗当出现胰腺外感染并发症时，应当即留取病原学证据，排查感染高危因素，同时根据SAP感染菌谱特征经验性应用抗生素，以及时控制感染。众所周知，由感染所致的脓毒症是导致SAP患者死亡的常见病因。Cacopardo等研究显示，出现过菌血症的坏死性胰腺炎患者，其病死率和并发症率都显著高于那些仅有局部(胆系、坏死组织)感染的急性坏死性胰腺炎患者，对于那些局部感染未扩散的患者来说，积极处理全身性的血液系统感染并发症比处理局部感染更为紧迫。保守治疗在胰腺继发感染治疗中的作用不容忽视，Mouli等进行的荟萃分析研究显示，64%发生胰腺坏死感染的患者，可以通过保守治疗[抗生素+经皮穿刺置管引流术，percutaneouscatheterdrainage，PCD)]成功治愈，Aparna等近期报道的回顾性分析数据也显示，61%的坏死性胰腺炎经保守治疗成功治愈，无需额外干预。保守治疗以长期的抗生素治疗为基础，结合PCD、腹腔灌洗等支持疗法，可以使相当一部分的患者免于手术，或者为无法避免的手术干预赢得更合理的干预时间，降低干预难度，提高手术的安全性。在抗菌治疗药物的选择中，除了常用的碳青霉烯类、三代头孢、氟喹诺酮类、甲硝唑之外，替加环素与多黏菌素的联合使用，对治疗多重耐药菌顽固感染的效果较显著,针对胰腺包裹性坏死的继发感染，对感染灶进行局部的抗生素灌注治疗可以提高胰腺包裹性坏死感染的病原菌清除率(比值比=2.54，95%可信区间：1.25～5.18，P=0.01)，这一方法或许可以作为系统抗感染治疗的补充。外科手术是治疗胰腺/胰周坏死感染最直接的方式，其坏死清除也较保守治疗更为彻底，是目前国内大多数医疗中心热衷于突破的治疗热点。PANTER试验于年提出采用创伤递增法/升阶梯法(STEP-UP法)治疗发生坏死感染的胰腺及胰周组织，10余年来，其疗效已得到临床医生的广泛认可。目前SAP的手术治疗以微创为主，其具体方式选择众多：内镜下坏死组织清创术、腹膜后入路小切口胰腺坏死组织清除术、腹膜后入路视频辅助下小切口坏死组织清除术。因坏死胰腺继发感染灶的表现多样性，微创外科干预有时也存在一定限制，Goenka等近期采用经窦道内镜法对横向分布的胰腺包裹性坏死成功进行了引流清除，为横向分布包裹性坏死的处理提供了更优选择的可能。CT三维重建技术可以显示坏死感染灶的范围、与毗邻组织的关系，有助于提升引流效果、提高微创坏死清除术的效率及安全性，从而改善预后。
小结近10年来SAP继发感染菌谱总体构成并无明显变化，以革兰阴性菌为主，其中Pa、Eco、Ab是常见的继发感染病原菌；其次为以葡萄球菌属为代表的革兰阳性菌；真菌占比最小，以Ca为主。胰腺坏死继发感染机制尚未被完全了解，目前认为以肠道菌群易位为主，早期存在的胰腺外感染并发症可能和胰腺的继发感染存在一定关联。除早期肠内营养外，SDD、补充益生菌/益生元/合生元，以及目前的免疫调节治疗对于预防胰腺感染的作用十分有限，甚至存在一定危险性。预防性用药仍存争议，尽管目前学界已较普遍地认为预防性使用抗生素并不能避免SAP继发感染的发生或改善感染的预后，但无论是临床决策还是科研探索，在面对病情极其危重的SAP患者时，抗生素的预防性使用仍然是难以舍弃的手段，预防性用药有益的证据目前看来似乎还不够充分，不过世界各地的研究者并未停止寻找。不过不得不承认的现实状况是：很多感染的发生依旧难以避免，部分感染病情危重的患者仍然无法获得良好的预后而死亡。胰腺继发感染的发病机制、病原学特征、免疫学特征仍不甚明了；尚缺少十分有效地预防和控制感染、降低感染率的具体方案。
---AmJGastroenterol.Sep;(9):-15;.doi:10./ajg..
---NEnglJMed;:-81.DOI:10./NEJMra
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