柳叶刀慢性胰腺炎治疗篇

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前一段时间，医脉通整理了《Lancet》杂志上发表了一份关于慢性胰腺炎的综述，重点涉及该疾病的基础部分如病理生理，病因和发病机制和诊断部分。本篇资讯是慢性胰腺炎的治疗内容。详情如下：

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柳叶刀：慢性胰腺炎（诊断篇）

慢性胰腺炎治疗目标是缓解急性或者慢性疼痛，平息疾病进程以预防反复发作，纠正代谢后果例如糖尿病或营养不良，管理出现的并发症，同时解决社会心理问题。当最佳药物治疗不能减轻疼痛（图8）和处理特定的并发症（图3）时，内镜治疗，手术，或者两者均进行才是必要的。关于并发症的详细讨论超出了本篇论述的范围。

图8疼痛慢性胰腺炎管理示意图。值得注意的是，自身免疫性胰腺炎实性肿块通常位于胰头，并且提示癌症，但是管腔通常狭窄。*手术包括胸腔内脏大神经切断术，腹腔神经丛阻滞，和神经刺激。

图3慢性胰腺炎以临床为基础的分类系统提议。例如，一名患者可以描述为患有慢性胰腺炎（特发性），B期，胆管。

常规镇痛药在不定时发作的患者中是多余的，在那些有疼痛背景的患者中是必要的。简单地说，镇痛治疗以扑热息痛或非甾体抗炎药，或者两者均应用开始，序贯温和的阿片类药物，例如曲马多，或许联合一种神经安定药抗抑郁剂。如果可能的话，麻醉性镇痛剂要避免。一种简单的10cm直观模拟标度尺的疼痛日记是有用的，是生命质量评估一个基础。即使在发作时，也不应该提供吗啡作为患者疼痛控制的方法。这类药物通过诱导肥大细胞脱颗粒加重疼痛，同时导致胃轻瘫和便秘（图4）。

图4慢性胰腺炎临床特征（A）复发性胰腺炎年轻患者中火激红斑跨越上腹部，该患者因多胆结石行胆囊切除术（垂直疤痕）。（B）腹部平片显示胰头部（箭头所示）严重钙化，对阿片类药物上瘾的该例患者腹部膨胀。

在自身免疫性胰腺炎中，类固醇治疗会带来症状的快速缓解。开始剂量是泼尼松龙30-40mg/d，超过3个月后逐渐减量，同时监测血清IgG浓度和影像学表现。为了预防复发，推荐泼尼松龙5.0-7.5mg/d的长期维持治疗。复发，通常发生在1型疾病中，会促进胰腺结石的进展。

在小导管疾病患者中，胰腺腺泡细胞被提示不断受到刺激，因为胰蛋白酶异常交付进入十二指肠会允许改善来自十二指肠黏膜的CCK释放肽生存。因此，以下潜在治疗方法已经被成功地检测：口服胰腺酶（非肠溶包衣，两项试验），皮下注射奥曲肽（一项试验），和CCK-A受体拮抗剂氯谷胺口服给药（一项试验）。然而，这个问题是存在争议的，这些措施“让胰腺休息”的解释是与胞吐作用在发作时已经瘫痪（图1）和随后受阻的发现是相左的。其他的解释可能是，这种治疗通过钝化CCK对CNS36疼痛通路的作用或通过改善亲电应激来发挥机制。

图1实验性急性胰腺炎期间胰腺腺泡细胞紊乱的示意图。E=淀粉酶，脂肪酶，胰蛋白酶，与其它前体蛋白酶，以及前磷脂酶A2。RER=粗面内质网。GC=高尔基复合体。ZG=酶原颗粒。L=溶酶体。ZG-L=酶原极小部分通过共定位与溶酶体酶活化。D=颗粒向心性溶解。PAP/regIII=胰腺炎相关蛋白。PSP/reg=胰管结石蛋白/胰岛再生蛋白。MC=肥大细胞。PMN=中性粒细胞。MO=单核细胞。Ph-PLA2=来自巨噬细胞和肥大细胞的磷脂酶A2。

微量营养素治疗旨在提供对胞吐作用至关重要的甲基和巯基部分，同时保护其对抗亲电攻击，正如CYP-衍生的ROS或反应性外源物种（图2）。来自六项临床试验的结果报道，在慢性胰腺炎患者中，微量营养素治疗可以控制疼痛并限制发作。在这些试验中，三项是描述性的，三项是安慰剂对照的。然而，不同表达预后的方式排除了一项荟萃分析。来自英国曼彻斯特的研究表明，微量营养素疗法配方应该包括蛋氨酸和维生素C，通过衡量血液浓度评估硒的必要性。维生素E和β胡萝卜素被纳入第一项试验中，因为没有商业准备没有包括它们，其他5项试验中的3项也采用这一协议。

图2来自27岁钙化慢性胰腺炎女性的手术下细胞色素PA1的免疫组化结果。该例患者几乎不饮酒，1天40根烟，在汽车和卡车加油站做过服务员。（A）该胰腺切片段显示这种酶（棕色染色）在腺泡细胞（A）强烈表达但是不存在扩张型导管上皮（D）或者扩张基质（S）。（B）肝脏穿刺活检片段显示该酶横跨肝小叶（H）强烈表达，在胆管上皮（D）弱表达。

患者也应该被提供给富含抗氧化剂食物的饮食建议，以有助于疾病的长期管理。需要强调的是烹饪做法——例如，高温下油炸蔬菜（如印度南部）——会折中抗氧化物的生物利用度，特别是抗坏血酸。为确保血浆和红细胞谷胱甘肽水平有所增加，同时处方的微量营养素浓度不应该超标（因为这会损害ROS的生理作用），血液监测是必不可少的。近期的报道表明追踪血液高半胱氨酸和作为支配高半胱氨酸移除的酶辅助因子的维生素（B6，B12，叶酸）浓度是必要的。

在慢性胰腺炎患者中，开展任何侵入性手术前，为了减轻疾病进程，10周的微量营养素治疗是推荐的。完整治疗通常需要6个月，随后通过生化数据和患者症状指导逐渐降低剂量。据记录，在10%的患者中出现治疗失败，通常是由于不遵守医嘱（例如滥用酒精的患者）或者大型囊肿或假性囊肿。除此之外，通过胆碱补充来提高甲基供应以实现症状控制。此外，微量营养素治疗对疼痛疾病没有作用，可能是因为误诊为慢性胰腺炎；一旦验证，当诊断在全部检查（图7）后仍然模棱两可，这种结果可能形成治疗性试验的基础。最后，越来越多的证据支持每日微量营养素补充可能中止慢性胰腺炎或者疾病风险。

图7慢性胰腺炎诊断模式图

相比于保守治疗，微量营养素疗法在控制疼痛和改善生活质量上可能更优。此外，长期微量营养素治疗可能遏制疾病进展。排除典型自身免疫性胰腺炎，不管病因（包括PRSS1，CFRT，和SPINK突变），病程，或者导管解剖（大导管钙化或小导管病变），以及炎性钙化肿块可接受类固醇，微量营养素治疗。相比之下，在临床试验上抗氧化剂别嘌呤醇与姜黄素对慢性胰腺炎治疗无效。

胰腺脂肪泻的治疗通常在一种耐酸酶制剂中以每餐IU脂肪酶开始。对这种治疗不响应的患者，推荐低脂肪饮食（50-75g/d），剂量增加，胃质子泵抑制剂，或者它们组合治疗。同时建议对脂溶性维生素状况检查。慢性胰腺炎患者糖尿病治疗的主要目的是预防因胰高血糖素缺乏引起的低血糖，简单的胰岛素方案是优选。

慢性胰腺炎内镜治疗有很多潜在适应症，有两项是无可争议的。首先，EUS可用于促进假性囊肿透壁引流，此时假性囊肿未与胰管系统连接，同时当胰管泄露导致胰性腹水或胸腔积液时，在胰管内镜下放置经乳头支架是有帮助的。其次，胆管内镜支架置入术在远端胆管狭窄患者中是一个有用的暂时措施。

有限的比较性数据提示，相比于内镜扩张或胰管支架置入，手术在控制疼痛上更有效，且疗效更持久。来自一项随机临床试验的结果显示体外冲击波碎石术联合或者不联合石碎片内镜清除在导管结石患者的随后2年对减轻疼痛是一样有效的；然而，碎石偶尔可以加速急性胰腺炎。胸腔内脏大神经切断术会提供良好的初始疼痛缓解，但在超过50%的患者中15个月后疼痛会复发。

从历史上看，与约25%的内科门诊随访长期随访患者相比较，约50%的慢性胰腺炎患者会转诊至外科诊进行手术治疗。微量营养素疗法似乎会显著降低手术需要。手术的目的是给梗阻导管减压（以缓解疼痛），同时保护胰腺组织和邻近器官（以维持器官功能），并且承认胰头部构成所谓的慢性胰腺炎起搏器。最简单的手术——侧胰空肠造口术——为很多患者提供即时的疼痛缓解，但是疼痛往往随着时间推移会复发。胰脏末端节除术，如胰空肠吻合术，不会解决胰头部疾病问题，而会继续恶化。此外，胰脏末端节除术可能导致腺体最活跃部分功能移除。胰十二指肠切除术能提供良好的疼痛缓解，但它是一个大型手术。如果存在十二指肠梗阻或者当瘤变不能术前排除时，会提示槽型胰腺炎适用。

当适当的时候，十二指肠保头切除术联合胰管空肠侧吻合术有了重大进展：在中位5.7年随访时，只有8.7%患者会继续出现胰腺疼痛，而之前有93%的患者表现术前胰腺疼痛。这种手术从胰腺头部雕出一个倒锥形，允许这个空腔和远端管引流入一个空肠袢，从而将梗阻导管的复杂肿块和频繁位于腺头的炎性组织移除。这种手术的进一步简化适用于胆管扩张方式不大的患者：一种所谓的冰淇淋勺将胰头取出离开胰腺侧后方的薄边缘。在41个月的随访时，55%的患者疼痛有所改善。

由于不存在手术适用证，手术技巧细节，和用于衡量预后的方法，对疼痛慢性胰腺炎不同手术方式优劣的准确评估一直处于困惑中。然而，毫无疑问的是，保守手术（例如，胰管空肠侧吻合术联合胰腺头部有限切除）的安全性已经取得进展：手术死亡率，与约5%的传统胰头切除术比较，已经下降至0-3%，且发病率已经减半。而从全胰切除术和胰岛移植术上获得的进展似乎微乎其微。

慢性胰腺炎仍然是一种挑战性疾病。切除性手术继续成为持续性疼痛的彻底治疗，而在慢性炎症过程中不理想。微量营养素治疗可能会提供一种可行的替代。

（完）

医脉通整理自：Chronicpancreatitis，Lancet，Apr2;（）:-97