肾功能变化对抗菌药物疗效的影响上

本文原载于《中华结核和呼吸杂志》年第4期

对于一般社区获得性肺炎(CAP)的治疗，只需根据临床特征，参考指南经验性选择覆盖可能病原体的抗菌药物，即可达到满意的临床疗效，并不是CAP临床治疗的难题。但对于重症肺炎患者，尤其是住ICU的患者，往往存在多器官功能异常，可能会改变抗菌药物的药代动力学(PK)特点，从而影响药物的疗效。由于大部分抗菌药物主要通过肾脏清除，重症患者肾功能异常对于抗菌药物的影响就显得尤为突出，特别是对于水溶性抗菌药物。认识重症感染时肾功能改变对药物的影响，根据PK进行调整，可以提高抗菌药物疗效、降低毒副作用，对于提高重症CAP患者的救治成功率具有重要意义。本文将就重症感染救治中容易忽略的几个问题进行讨论。

对于重症感染患者恰当的抗生素使用至关重要，包括尽可能早期应用抗生素、覆盖所有可能的病原体和抗生素剂量恰当。而只有恰当剂量，才能发挥最大的抗菌疗效，同时使细菌多重耐药的发生率最小。抗生素药物剂量决定药物浓度，但在重症感染情况下，患者往往存在肾功能异常，进而影响抗菌药物浓度。由于抗菌药物种类不同，受到的影响也有所不同。亲脂性抗生素包括氟喹诺酮、甘氨酰环素(替加环素)、酮内酯、林可霉素类、大环内酯类、甲硝唑类、链霉素类和四环素类[1]，其特点为细胞外聚集并经肝脏清除，在脓毒症时不需要增加负荷剂量，也不需要调整维持剂量；而亲水类抗菌药物如氨基糖苷类、β-内酰胺类、糖肽类(替考拉宁、万古霉素)和多肽类(多黏菌素)主要在细胞外分布，且经肾脏清除，在脓毒症时常需要使用负荷剂量，同时需要根据患者的情况增加或降低维持剂量。但在实际的临床工作中，不少医师常由于担心患者肾功能问题，不根据抗生素种类调整使用方案，特别是使用负荷剂量，从而不能在最短的时间内达到最恰当的血药浓度。因此，在重症感染的情况下，包括有脓毒症发生时，对亲水类抗菌药物的合理应用需要特别重视。

许多临床医生认为，患者病情加重时肾功能应是下降的，但这种认识不够全面。研究结果显示，17.9%的重症患者入院时存在肾脏清除率增加(ARC)[2]，而住院第一周ARC的比例甚至可以上升至30%。血流感染、严重创伤、烧伤、胰腺炎、免疫系统疾病等是导致ARC的主要因素。ARC主要影响时间依赖性抗生素。ARC时，肾小球清除率增加，药物清除增加，药物谷浓度(Cmin)降低，TMIC不能达到有效的治疗目标。研究结果表明，采用常规万古霉素剂量，当肾脏肌酐清除率(CLcr)≥ml·min－1·(1.73m2)－1，平均万古霉素谷浓度只有7.2mg/L；ARC与抗生素Cmin/MIC呈负相关。Udy等[3]发现，当β-内酰胺类药物谷浓度低于MIC时，超过80%患者的CLcr≥ml·min－1·(1.73m2)－1，而谷浓度4倍MIC时，72%的患者CLcr≥ml·min－1·(1.73m2)－1。此时延长输注时间、增加给药次数及增加单次给药剂量可以提高药物的Cmin，使患者得到更有效的救治。对于时间浓度依赖性抗生素，ARC可以导致药物曲线下面积(AUC)减少，此时延长抗生素输注时间可有效提高药物AUC，达到药效学目标。浓度依赖性抗生素受ARC影响小。