AP最前沿胰周脂肪坏死对AP转归的影响

（据GUT年11月28日报道题：胰周脂肪坏死通过增加胰腺坏死积聚中的不饱和脂肪酸加重胰腺炎.作者：PawanNoel等）

重症急性胰腺炎（SAP）的患者和急性胰腺炎（AP）的动物模型中体液介质增高，这些介质包括脂肪因子、蛋白酶（比如胰蛋白酶）、不饱和脂肪酸（UFAs）比如油酸（OA）、亚油酸（LA）或细胞因子包括IL-1β、IL-6、IL-8、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）和TNF-α。临床上SAP的标志物和介质是难以区分的，因为独立研究AP时因果关系很难建立，而且SAP病因不明（除了高甘油三酯性SAP）。

临床上SAP常伴随小的胰腺坏死。与之相反，基于病因学（比如胆汁盐和雨蛙素）建立的动物模型性SAP常引起严重坏死，并且在病因学不同的模型的功效不同，治疗方法也不同。这些基本原理和标志物和介质辨别缺失可能部分的解释了AP临床试验的局限。最近研究发现胰内的脂肪酶抑制剂能减轻坏死、改善由于胰内脂肪而恶化的胆汁性AP的转归。

在胰腺坏死物积聚（NCs）、胰腺假性囊肿（PCs）和胰腺囊性肿瘤中寻找可能的介质，用胰腺腺泡细胞、外周血单个核细胞（PBMC）和急性胰腺炎模型来确定SAP的介质。研究着重强调了急性胰周脂肪分解对AP恶化的潜在的作用，帮助区分SAP的标志物和介质，并且提出改善SAP结局的可能措施。

临床研究收集的信息包含有年龄、种族、BMI、诊断、疾病时长、采集物的形态。临床医生收集的样本被分为：胰腺坏死物积聚（NCs）组（采集固态坏死物，n=14）、胰腺假性囊肿（PCs）组（液态采集物，n=11），用胰腺囊性肿瘤（PCN）作为对照。所有PCs至少3月。在NCs和PCs中增高的介质被用于诱导胰腺腺泡细胞、外周血单个核细胞（PBMC）的损伤。

动物实验研究采取Wistar鼠，使用雨蛙素20mg/kg（能有效的引起高淀粉酶血症和胰腺的水肿和炎症）诱导胰腺炎，Wistar鼠联合使用IL-1β和角化细胞趋化因子KC/调节生长的原癌基因GEO，单用三油酰甘油酯或L联合使用脂肪酶抑制剂奥利司他。

NCs出现在肥胖病人中，其BMI更高(figure1A)。NCs有最高的DNA浓度（死亡和剥脱细胞的一种标志；figure1B），富含UFAs(figure1C,D)、SFAs(figure1C,F)、IL-8和IL-1β(figure2A,B)。主要的非酯化脂肪酸（NFFA）包括油酸(C18:1,±μM)、软脂酸(C16:0,±μM)、亚麻油酸(C18:2,±μM)和硬脂酸(C18:0,±46μM)。和PCN组相比，NCs和PCs抵抗素更高(figure2C)。

Figure1：

Figure2：

胰脂酶脂解甘油三酯的作用是由GTP、饱和甘油三酯/饱和甘油三酯（UTGs）、GTL/三油酸甘油酯（GTO）单用或联合脂酶抑制剂奥利司他培育的腺泡细胞测定。细胞损伤由LDH或碘化丙啶（PI）测量。比起两倍浓度的其他介质，一半浓度的不饱和甘油三酯分解产生游离不饱和脂肪酸（UFA），就会导致细胞凋亡坏死。

Figure3：

多种细胞因子联合使用比雨蛙素单独使用更易导致胰腺炎和肺炎的发生，但仅三油酰甘油酯会引起胰周脂肪堆积、高细胞因子、UFAs、多系统器官衰竭（MSOF）和死亡，可以用奥利司他预防。figure4中肺组织经过末端脱氧核苷酸转移酶dUTP缺口末端标记(TUNEL)，CER+三油酰甘油酯组中有着更多的阳性染色，可以被奥利司他抑制。

Figure4：

UFAs、IL-1β和IL-8在NCs中升高。已有研究显示胰内的UTG脂肪分解会加重胰腺坏死，在研究胰周UTG或细胞因子是否会导致MSOF时，应用Koch的假设来解决何种介质最有可能满足条件——UFAs是作为SAP介质的最好的候选。在模型中，胰周UTG脂肪分解会导致雨蛙素AP急性转变为致命性疾病，这说明急性UFA的毒性会加重AP。因此，胰周脂肪分解产生的UFAs会造成炎症反应加重和MSOF。

胰周脂肪分解会导致无坏死的SAP。SAP早期死亡患者中很少出现胰腺坏死。最近的在雨蛙素诱导的胰腺炎中胰周三油酰甘油酯分解致死的胰腺无坏死。因此胰周脂肪分解会使AP转变为SAP。

在SAP中由于内脏脂肪分解造成的不饱和脂肪酸脂毒性间接导致MSOF。在NCs中最丰富的脂肪酸是UFAOA。UFAs抑制线粒体酶复合体I和V。同时在腺泡细胞中caspase3/7活化，但并不持续，可能与同时发生的ATP消耗引起坏死相关。膜联蛋白和PI双重着色的PBMCs、肺和肾小管的TUNEL阳性、由UFAs诱导的相似的损伤证明是细胞坏死性凋亡。在胆汁型SAP和IL-12/18诱导的AP中UFAs升高，能导致急性肺损伤、肾小管毒性、肾衰、低钙血症等器官衰竭。继发于UFAs端点的光谱和研究支持UFA能作为改善SAP的靶点。研究同样也表明SAP中发生的MSOF由三油酰甘油酯水解为油酸造成的，而非三油酰甘油酯独自造成这种两步现象。

胰腺炎相同的启动模型可能会发展为不同的结局。传统动物模型的严重程度可以归因于病因，但人AP的转归却与之无关。在研究组中三油酰甘油酯+奥利司他组别的AP与血清淀粉酶或脂肪酶无关，但与腹水中脂酶活性减少相关，这提示改良靶点可能有助于改善转归。

血清细胞因子是AP严重程度的标志。脂酶抑制剂能降低细胞因子，符合前人的研究：细胞因子出现上调继发于UFAs。炎症反应的增高可能是一种标志而非不良事件发展为SAP的调节因子，这与细胞因子水平依赖于脂毒性和脂酶抑制剂相关。炎症因子如IL-6、TNF-α对静脉内UFAs有应答，这说明UFAs在炎症中起主要作用，这些炎症因子可能在AP中潜在的起着保护作用。

总之，NCs富含有UFAs和细胞因子，胰周脂肪坏死导致UFAs代谢，从而造成MSOF和死亡，使得轻度AP转向非胰腺坏死性SAP。因此，以UFA介导的脂毒性为靶向，而非细胞因子，能更好地改善AP转归，特别是肥胖病人。

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报道：施笑蕾

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