2016长城会糖尿病人群中的降脂治疗

年10月13日-16日，第二十七届长城国际心脏病学会议在北京国家会议中心隆重召开。会上，医院内分泌科的陆菊明教授围绕糖尿病人群中降脂治疗过程中如何选择降脂药物做了精彩报告，是选择他汀类药物，还是贝特类药物？陆菊明教授认为在临床中应当辩证的选择降脂药物，具体内容如下。

首先，陆菊明教授回顾了糖尿病的慢性并发症组分，主要是微血管和大血管病变，如糖尿病视网膜病变、糖尿病肾病、糖尿病神经病变、中风以及心血管疾病等。

随后，陆教授进一步介绍到糖尿病患者常伴有血脂异常，糖尿病患者血脂特点为小而密的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，高密度脂蛋白胆固醇（HDL）水平下降，总胆固醇（TG）水平升高，其中，小而密LDL-C升高是典型特征，由于这三种血脂异常同时存在时，发生冠心病的危险性明显增加，因而需在临床上引起重视。

UKPDS研究在调整多种危险因素后，从危险因素与CHD风险相关性排序看，LDL-C是糖尿病大血管并发症首要危险因素。

CTT荟萃分析对14项研究，共例糖尿病患者和名无糖尿病个体进行比较分析，平均随访4.3年，以评估LDL-C每降低1.0mmol/L对糖尿病患者临床预后的影响。结果证实，LDL-C每降1.0mmol/L，糖尿病患者的主要心血管事件显著降低21%。

另外，小而密LDL致动脉粥样硬化作用更强，其原因主要有四点：（1）小而密LDL颗粒小，更易进入动脉壁；（2）小而密LDL对动脉壁的蛋白聚糖亲和性高，内皮下间隙滞留时间延长；（3）小而密LDL与LDL受体结合力下降，难以从血浆中清除；（4）小而密LDL颗粒缺乏维生素E，易于被氧化。

各大权威指南也指出，LDL-C是糖尿病患者血脂干预的首要目标，糖尿病患者应积极启动他汀治疗，降低CVD风险。

各国指南的具体推荐建议为：（1）美国糖尿病学会（ADA）诊疗指南推荐，LDL-C不是启动他汀治疗的标准；（2）美国内分泌协会（AACE）指南推荐，积极应用他汀治疗是降胆固醇使其达标的首选措施；（3）加拿大相关指南推荐，他汀推荐至最大耐受的批准剂量以达到LDL-C目标值；（4）欧洲糖尿病协会（EASD）指南推荐，高危和极高危糖尿病患者使用他汀治疗；（5）中华医学会糖尿病学分会（CDS）指南推荐，所有下列糖尿病患者，无论基线血脂水平如何，应在生活方式干预基础上使用他汀类药物（部分节选）——有明确心血管疾病或没有心血管疾病但年龄＞40岁并有≥1项CVD危险因素（早发性CVD家族史、高血压、吸烟、血脂紊乱或蛋白尿）。

（1）他汀类药物

CARDS研究是唯一一项针对2型糖尿病患者的心血管病变的一级预防试验，共入选例患者；主要终点事件为急性冠心病事件，冠脉血管重建术和脑卒中（致死性和非致死性）。结果显示，阿托伐他汀（10mg/d）治疗组LDL-C降至2.11mmol/L，心血管事件明显低于安慰剂对照组（降低37%），可见阿托伐他汀能降低主要CVD风险。

CARDS研究肾病亚组入选例2型糖尿病患者，基线时21.5%患者存在蛋白尿，比较阿托伐他汀10mg/d与安慰剂对糖尿病合并蛋白尿人群心血管事件风险和eGFR的影响。结果显示，在基线伴有蛋白尿的人群中阿托伐他汀治疗使eGFR每年少降低0.38ml/min/1.73m3，阿托伐他汀能够降低CVD风险且不受蛋白尿水平影响，肾脏安全性良好。

唯一专门针对2型糖尿病CVD二级预防研究的ASPEN试验，共入选2型糖尿病患者例，治疗组用阿托伐他汀10mg/d，与安慰剂对照组比较CVD发生的危险度下降10%，差异不显著，但结论仍认为糖尿病是发生CVD的高危人群，需要进行降低LDL-C的治疗。

（2）贝特类药物

关于他汀类药物和贝特类药物如何进行选择，在二级预防中，对于明显的高甘油三脂血症的患者，包括使用他汀后，LDL-C已达标，而Non-HDL-C尚未达标的患者，可考虑加用非诺贝特。版中国糖尿病指南和版ADA指南指出，如果糖尿病患者TG5.7mmol/L，应首先使用贝特类药物，以降低胰腺炎发生风险。

两项大型、长期的关于使用非诺贝特治疗糖尿病视网膜病变(DR)的临床研究证明了非诺贝特在DR中的获益，如FIELD研究证实非诺贝特显著减少DR首次激光治疗需求31%，减少DR累积激光治疗需求达37%；ACCORD眼部-血脂研究中非诺贝特能显著减少DR进展达40%，基线有DR的患者中获益更为显著。

非诺贝特在DR中的作用机制可能是通过过氧化物酶体增殖物激活受体α（PPARα）或非PPARα相关机制发挥作用，如通过血脂依赖性，调节血清和/或视网膜ApoAI水平，降低游离脂肪酸，有助于防止内皮损伤，降低脂蛋白相关磷酸酶A2（Lp-PLA2），发挥抗炎作用；或通过非血脂依赖性，预防人视网膜内皮细胞凋亡，通过预防神经视网膜退变发挥神经保护作用，抗氧化和抗炎作用，降低DR发生危险因素，抗血管新生、抑制血管内皮生长因子（VEGF），预防DR进展，保护血视网膜屏障。

年，非诺贝特在澳大利亚获批DR新适应证，用于已发生糖尿病视网膜病变的2型糖尿病患者，以减少其疾病进展，但并不能取代恰当的血压、血糖和血脂控制。

最后，陆菊明教授就汇报的大致内容进一步总结，糖尿病患者小而密LDL-C水平较高，其致动脉粥样硬化作用更强；推荐使用他汀降低CVD风险；非诺贝特可以显著改善糖尿病视网膜病变，且其获益独立于降糖、降压和调脂。

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